悬疑剧《重返上海滩》主要讲述了十年前，毕凡与杜邦结为生死之交，但杜邦暗中和谭世杰狼狈为奸，借毕凡之手除掉胡万龙。毕凡新婚妻子雪如识破杜邦真面目，惨遭毒害，毕凡远走他乡。十年后，杜邦成为巡捕房华总探长，与谭世杰一伙。毕凡隐姓埋名归来，重张东方福尔摩斯侦探所，决定报仇。杜邦暗中挑拨毕与谭冲突，但毕凡力挽狂澜。曼华出现，朱世钧被害案令杜邦与谭世杰勾结，毕凡找到了西药公司的真相。杜邦挑起督军与杜邦冲突，毕凡识破一枝梅的伪装，揭露杜邦是谋杀华总探长的凶手。毕凡与杜邦展开对决，杜邦败走，曼华保护毕凡暂避水乡。毕凡侦破连环命案，杜邦绑架非儿与毕凡对决，但杜邦却将爱女真真打死。毕凡要杜邦伏法认罪，接受法律审判。最后，毕凡和曼华缔造美好的明天。
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